恒例ですので今年も「ハイポキシア生物学の2014年を振り返って」をやります。

メトリクス

pubmedで「HIF[TIAB] and 2014[DP]」と検索窓に入力する(as of 2013/12/29)と1601篇の論文があると返ってきます。「HIF[TIAB] and 2013[DP]」では1487篇です。

「hypoxia[TIAB] and 2013[DP]」では5596篇でhypoxia[TIAB] and 2013[DP]では5317篇です。「高度成長」は終わりましたが、低酸素関連の研究の堅調に推移しています。 ちなみにiPS[TIAB] and 2013[DP]では683篇でした。iPS[TIAB] and 2013[DP]では720篇でしたのですでにマイナス成長です。二の矢、三の矢が必要なのでしょうか?

今年も去年の傾向が続いていて、すでに「代謝」「炎症」分野と酸素代謝の関連の論文が目白押しだったと思います。

論文のチェックを毎週行っています。 まずタイトルを読んでこれはと思うとアブストラクトまで読みます。そこから図までチェックする論文は毎週20篇くらいはあると思います。 そこから論文を印刷して赤ペンでチェックしながら全部読んで引用文献もチェックした論文にはPapersで★を五つの満点をつけます。この基準を満たしたHIF関連の論文は15篇くらいありました。

5つの未解決課題

がんとハイポキシア研究会も今年で12回を数えるまでになりました。 第一回は京大会館の狭い部屋で極こじんまりと行ったのですが続きました。 来年は三島で開催です。

この研究会の10回目の会「低酸素研究の10年」というタイトルのシンポジウムを行いました。 世話人が会の10年間を振り返るといった趣旨で企画しました。

ぼくは「hypoxia-inducible factorの20年と5つの未解決課題」というタイトルで話をしました。

そのおりに挙げた「5つ」の未解決課題は以下の通りです。

  • HIF-1/HIF-2問題
  • HIF-aの翻訳制御
  • HIF-aの翻訳後修飾とその意義
  • 低酸素センサーの実体
  • 細胞の低酸素反応と生体の低酸素応答

自分が今までこの分野の研究を行ってきて不思議だなと思うけど明確な答えはまだないよね、と思った課題です。

低酸素センサーといっても単一ではありませんのでユニバーサルなセンサーはないとぼくは思っています。

反応曲線

HIFの活性化に限っても諸説がいまだに存在してそれぞれにそれなりのデータの積み上げが存在します。

HIFa水酸化酵素活性の酸素分圧依存性の活性調節を軸とした”セントラルドグマ”といわれる原理は存在してこれはいろんな総説でも取り上げられますがこれで全てを説明できるかどうかは未だ未確定です。

セントラルドグマ.jpg

HIFの活性化は低酸素と同義ではありませんHIF活性化機序の説明は今ではここまで拡張しています。

全貌

「細胞の低酸素反応と生体の低酸素応答」 ということで説明したのは

Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response” の論文の内容です。 説明はしませんが生体の低酸素応答をマウスで説明した芸術的な論文です。

それに加えてぼくらの研究も紹介しました。

General anesthetics inhibit erythropoietin induction under hypoxic conditions in the mouse brain“と

The volatile anesthetic isoflurane differentially suppresses the induction of erythropoietin synthesis elicited by acute anemia and systemic hypoxemia in mice in an hypoxia-inducible factor-2-dependent manner” の二つの論文です。

少し説明しましょう。

マウスを10%程度の低酸素環境で飼育すると4時間もするとerythropoietin (EPO)の血中濃度が上昇します。脳、肝臓、腎臓を取り出してEPOのmRNAの発現を調べると脳と腎臓で発現が上昇していることが解ります。その実験系に揮発性吸入麻酔薬であるisofluraneで組み込みます。するとEPOの血中濃度の上昇が抑制されます。mRNAの発現を調べると脳でのEPO mRNAの発現誘導が抑制されています。腎臓のmRNAの上昇は有意な変化がありません。 一方脱血モデル(脱血:注射器で血液を吸引します。するとヘモグロビンの濃度が下がり酸素運搬能が低下します)で同じ事を調べます。脱血をしてやはり4時間程度でEPOの血中濃度が上がります。脱血でも脳と腎臓でのEPO mRNAの発現が上がりますが揮発性吸入麻酔薬isofluraneはこのうちの腎臓でのmRNA誘導だけを抑制します。

この様な細胞の低酸素反応だけでは理解できなことへの解析は未だ不十分です。 ぼくはこの現象はすごく面白いと思っていてもう少し深く調べたいものだとは思っています。

麻酔・集中治療の世界でも臓器での酸素の需給バランスを問題にすることがありますが、寄って立つ理論的な背景は脆弱です。 臨床の学会でエラい先生がお話になるような御説はある意味明解ですがいったいどこにそんな根拠があるのだというような話が多く、乳酸値が高いから臓器血流障害があるなどの言い方も臨床現場ではいまだに通用しています。 もっともっと学問が進展するべきだとは思っています。

「5つの未解決課題」は「10の未解決課題」として準備していました。しかし、時間の辻褄があわない事が解ったので5つに減らしたのです。

残りの5つは

  • 核移行
  • 酸素分圧の測定
  • HIFでないHIF-a
  • epigenetic regulation
  • HIFで発現が抑制される遺伝子群

です。

HIF-1aは低酸素環境下で核移行を起こすことが知られていてこの現象の分子機序の解明はHIF-1がクローニングされた時から未解決な大きな課題の一つでした。 この分野で今までで一番いい論文は “Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein

いい論文です。読んだ回数は10回はゆうに越えます。 しかしこの論文も核移行がメインテーマの論文ではありません。 この問題は、いまだに未解決だとぼくは考えています。

低酸素下での遺伝子発現の変化とHIF-1aの持続活性化型の強制発現による遺伝子変化を別々に検討してその「積」をとればそれは低酸素による遺伝子応答のうちのHIF-1によるものが同定できるという単純な論理に基づいた論文があります。

Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1

AdCA5というのはぼくが作った持続活性化型のHIF-1aを発現させるアデノウイスルベクターです。”5″というのは5つ目のプラーク由来で一番性能が良かったものです。 この論文で解ることはHIF-1の活性化で発現が抑制される遺伝子が誘導を受ける遺伝子より多くあるということです。

CA5

抑制を受ける遺伝子が低酸素応答でどのような意味を持っているかはいまだに解明されているとはいえません。

以上の課題が全部明らかになったら-誰の手によっても-ぼくはこれ以上研究を続ける意味がなくなりますのでその時点でこの研究分野からは撤退しようと思っています。


大学院の先生方に是非とも読んでもらいたい論文を二つあげておきます。

How to choose a good scientific problem” すごくよい文章です。

役立たずな知識の有益性” これは去年詳しく解説しました。


先週末STAP問題と東大の分生研の加藤氏の研究室の研究不正問題の報告書がでました。 後者の問題は根が深く日本独特の問題ではなく世界中のどこでも現在進行形で起きている問題です。 ハッキリいって様々な防止策は何の意味もないでしょう。

たった一つの解決法は

という意見に完全に同意します。

という訳でハイポキシア生物学の回顧とはいえないエントリーとなりましたが今年はこれでお終いです。

来年もこのブログを続けると思います。よろしく。

【追記】
今年一年ぼくたちのjournal clubで読んだ論文をまとめて見ました。
ここからどうぞ。

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