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プロポフォールという薬剤が問題の焦点となっています。

ぼくは麻酔科の医者でこの問題には関心がありますがここで自分の考えをまとめておこうと思いました。理由は最後に述べます。

日本では丸石製薬とアストラゼネカ社の二者から供給されています。製剤としてまったく同じではないのですが薬効に違いがあるとは考えられていないので病院の判断でどちらか一社または両社の製剤が採用されていると思います。

報道によればこの薬剤を集中治療での鎮静で使用された二歳台の患者が死亡したということでこの薬剤が焦点となっているのです。 焦点というのはユルい言い方で、この薬剤を集中治療室での鎮静に使用していた病院の体制などがマスコミによって強い批判を受けています。

批判の中心はこの薬剤の使用法にあります。

添付文書(全ての薬剤にはこれがあります「酸素」にも添付文書が存在します）記載されているプロポフォール使用に際しての「禁忌」を犯して薬剤を漫然と使用していた為この患者の死亡がもたらされた、ついては病院・医師はけしからんという批判です。

添付文書 (参照1, 参照2)には

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

(1)本剤または本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

(2)妊産婦（「６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

(3)小児（集中治療における人工呼吸中の鎮静）（「７．小児等への投与」の 項参照）

とうたってあります。二社とも同じ文言です。 つまり今回は禁忌のうち(3)を犯しているというのです。

丸石製薬からの添付文書はこの（3）については特に添付文書の冒頭でこの件についての情報を提供しています。

という訳で病院・医者はけしからんという論理をマスコミは用いています。

しかし事情は単純ではありません。 この禁忌は「小児（集中治療における人工呼吸中の鎮静）」には投与をしないこととありますが、小児の手術に際しての全身麻酔時の使用を禁じているわけではありませんし実際に世界中でまた日本でも小児患者の麻酔に広く使用されています。小児患者に投与したら即毒性が発揮されるというわけではありません。

ではなぜ小児（集中治療における人工呼吸中の鎮静）とあるのか

1992年、高用量プロポフォールを長期間使用した小児で死亡例が報告されました

１）。その後も同様の報告があり、その特 徴として治療抵抗性の突然の徐脈、高脂血症、肝肥大または脂肪肝、強度代謝性アシドーシス、横紋筋融解やミオグロビン 尿症といった筋肉症状などを主徴としたこの症状を“Propofol infusion syndrome”と呼び、主にプロポフォールの長期高 用量の投与例で認められています。その原因は不明ですが、最近では成人でも同様の症例が報告されており、先般、本邦に おいても本症状によると考えられる死亡例の報告がなされました

 

２）。 つきましては、使用上の注意の記載事項をご留意の上、本剤をご使用頂きますようお願いいたします。

「主にプロポフォールの長期高用量の投与例で認められる」合併症を引き起こしたという報告があるのです。

投与を受けた全ての患者で起こるわけではありませんが、代謝性の変化なので発症したとしても初期には明瞭な症状がないので発見が遅れる場合があるまた明確な治療法が存在しないという病態です。ぼく自身直接経験したことはありません。この病態故に日本では使用が「禁忌」とされていると考えられています。

一方英国、米国では”Propofol infusion syndrome”の発生についての注意喚起はあるものの禁忌としては

CONTRAINDICATIONS

Propofol injectable emulsion is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to propofol or any of its components.

 

Propofol injectable emulsion is contraindicated in patients with allergies to eggs, egg products, soybeans or soy products.

つまり日本での禁忌の(1)を挙げているだけです。

つまり薬剤の使用における適応とか禁忌についての考え方の違いが「添付文書」に反映されてこのような状態が存在するのです。

それでは現状はどうなのでしょうか？

日本集中治療医学会ではこの問題を受けて

先般、東京女子医科大学病院において小児の人工呼吸管理中の鎮静薬としてプロポフォール持続投与中に、予期せぬ死亡事例が発生致しました。原因については調査中ということであります。 なお、当学会小児集中治療検討委員会では別途、小児におけるプロポフォール使用の実態調査を行っていることも申し添えます。

以上のような声明を発表しています。 現在実態調査を行っているのです。

つまり現状では「小児におけるプロポフォール使用」は日本で行われているということを逆に述べているのです。

日本麻酔科学会では周術期に麻酔科医が使用する可能性のある薬剤について「医薬品ガイドライン」を提供しています。

このガイドラインが策定された理由の一つには医学の発展の速度やいわゆる根拠に基づく医学(evidence-based medicine)の世界的な広がりがあります。

薬剤の発売時に作成された「添付文書」は発売前つまり医者によって多くの患者さんに薬剤が使用される前に行われた比較的に少人数の臨床治験の結果に基づいて作成されています。世の中に薬剤が出て使用されると予期しなかった合併症が発生したり逆にはじめ禁忌と考えられていた使用方法には問題がなかったというevidenceが蓄積されていきますがこれに応じて「添付文書」が改訂されることはそう頻繁に起こるわけではありません。合併症については情報が流されますが、適応の拡大は手続き上は遅々としてしか進みません。

このようなギャプを埋める目的がこのガイドラインにはあります。

そして日本中の麻酔科医はこのガイドラインに沿って日々の診療を行っています。

このガイドラインでプロポフォールに関連する項目は以下の通りです。

3. 静脈麻酔薬

9. 産科麻酔薬

10. 小児麻酔薬

小児への適応については

1本薬または本薬の成分(ダイズ油,卵黄レシチンなど)に対し過敏症の既往歴のある患者 2小児への長期大量投与

を禁忌としてあげています。 注意書きとして

4 プロポフォールによる鎮静後に乳酸アシドーシスを発症し,治療抵抗性の徐脈の発現と不全収縮(心静止)に至る症例の報告がみ られており,プロポフォール症候群(propofol infusion syndrome;PRIS)と名付けられた 15).高用量プロポフォールの長時間投 与 が 誘 因 と し て あ げ ら れ て お り ,発 生 機 序 は 不 明 だ が ミト コ ン ド リ ア に お け る 脂 質 代 謝 障 害 に 基 づ く 機 序 が 示 唆 さ れ て い る 1 6 ).こ の 症候群が提唱された端緒は小児へのプロポフォールの長期使用であり,このため添付文書には小児の集中治療における人工呼吸 中の鎮静に本薬を使用しないこととされている.本薬の適応とされている全身麻酔での使用にあたっても,小児では体重あたりの投 与量が成人と比較して多量になるため,特に長時間の麻酔においては他の鎮静薬などと組み合わせるなどして,プロポフォール総投与量の低減をはかることが望ましい.

とあります 。

今回の事例がこのガイドラインに照らしてどのような位置づけなのかは実はぼくには解りません。詳細が明らかにされず病院・医師を批判する報道があるだけだからです。

今後明らかになるかどうかも不明ですし従来の事例に学ぶとそうなならない可能性の方が大きいと個人的には考えています。

プロポフォールの禁忌は

 

(1)本剤または本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

(2)妊産婦（「６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

(3)小児（集中治療における人工呼吸中の鎮静）（「７．小児等への投与」の 項参照）

 

です。

次に(2)について考えてみます。 妊産婦での使用は禁忌です。

帝王切開術があります。 日本産婦人科学会が患者向けに発行している文書によれば帝王切開術は

区域麻酔か全身麻酔で行われます。

4．全身麻酔に使われる薬剤 導入薬物 帝王切開の全身麻酔の導入には多くの薬物が用いられてきたが，チオペン タールが現在最も多く用いられる薬物であり，プロポフォール，ケタミンが それに次ぐ．

とあります。

これは一見「添付文書」と矛盾します。帝王切開を受ける人たちは妊婦です。つまりプロポフォールの使用は「添付文書」によれは「禁忌」です。しかし産科麻酔科学はプロポフォール使用は「ある」と認めているのです。

先の日本麻酔科学会のガイドラインでも

2)適 応 (1)帝王切開に対する全身麻酔の導入および維持 (2)子宮内容除去術など,帝王切開以外の産婦人科手術に対する全身麻酔の導入および維持 (3)妊娠中および産褥期の産科以外の手術に対する麻酔 (4)集中治療における人工呼吸中の鎮静

とあります。 つまり帝王切開時の全身麻酔での使用は専門家によって適応であると考えられています。

「帝王切開術麻酔の現況に関する全国アンケート調査の結果報告」

全国の大学病院90施設と産科・小児科の専門病院31施設へのアンケートで帝王切開術の全身麻酔の導入でプロポフォールを使用する施設が33%あるという結果を報告しています。

つまり麻酔科医はガイドラインにそって薬剤を使用しているだけなのです。

全ての薬剤はその用量が高くなれば毒性を発揮する可能性があります。

酸素でさえ高濃度で長時間使用すれば明かな毒性を持ちますし、塩化カリウム(KCl)のような生体内イオンも20mlも一度に体内に注入すれば心臓が心室細動に陥ります。もちろんプロポフォールも例外ではありません。

厚生労働省は　 21世紀の医療提供の姿 として根拠に基づく医療の推進を掲げています。 多くの医師は学会が発表している様々なガイドラインや論文などで広く知られているevidenceに基づいて日々の診療を行っています。 患者さんやその家族からの同意の取得は前提だと考えられますがそれができない超緊急的な事態(全身麻酔で行われる帝王切開はその一つの例です）もあります。

以上の事を理解していただきたいと考えています。

新聞報道によれば

麻酔科学会が注意喚起 「プロポフォール」投与巡り

東京女子医大病院(東京・新宿)で手術を受けた男児(当時2)が鎮静剤「プロポフォール」の投与後に死亡した問題を受け、日本麻酔科学会は14日までに、子供への投与は長期で大量にならないよう注意喚起した。学会は「適正に使用してほしい」と求めている。 プロポフォールは「麻酔の管理がしやすい」として医療現場で広く使われている。因果関係は不明だが、海外で集中治療中に投与された子供が死亡した報告があり、添付文書ではICUで人工呼吸中の子供には投与禁止となっている。 学会が2012年にまとめたガイドラインは「一般に低年齢ほど投与量が増加する」と指摘したうえで、年齢に応じた適正な使用量を提示している。「小児への長期大量投与」を禁止しているが、手術や検査で適切に使うことは認めている。 東京女子医大病院で投与後に死亡した男児は2月18日にリンパ管腫の手術を受け、プロポフォールの投与を受けながら経過観察中だったが、21日に死亡した。大量投与になっていたとみられ、同病院は今月12日、投与と死亡の因果関係を認めて謝罪した。

(太字はぼくによります)

日本麻酔科学会は「適正に使用してほしい」と求めている、とのことですが、報道では、「誰に対してどういう方法で求めているのか」明確になっていません。「適正」の意味することろも不明です。

少なくとも今現在日本麻酔科学会の会員であるぼくにはこの「要請」は届いていません。学会のHPのトップページの「重要なお知らせ」にも掲載されていません。

そういった事情もありこのエントリーを書いてみました。多くの同僚との議論の結果そのコンセンサスを記載したものだと思っています。

実はこういったことをするのは好きでありません。ここに書かれたことなどネットで30分すべて明らかになることでそんなことをわざわざ書いたりするのは恥ずかしいからです。なので学会が正式に見解を発表すればこのエントリーは削除する可能性もあります。

【追記】上記の記述に誤りがあるとわかったので追記しておきます。麻酔科学会では4/22に「プロポフォール小児の鎮静使用に関する注意」という告知を行っていました。