がんとハイポキシア研究会の世話人をやっています。

バイオストレス研究会の世話人もやっています。


“Figure1”

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Harvard大学にDr. William G. Kaelin Jr.という研究者がいます。

腎癌とか副腎腫瘍の研究ですごく有名人ですがその研究から細胞の低酸素感知機構の分野の研究に展開してこの分野での貢献が認められ他の二名の研究者とともに昨年のAlbert Lasker賞を授賞しました。 このようなエラい人なのですが,一度某meetingで吠えていたのを目撃して以来なんか怖い人ではないかという先入観をぼくは持っていました。ちなみに,日本から彼のlabに留学した人は結構多いです。

最近啓蒙活動をしているらしく “Common pitfalls in preclinical cancer target validation” なども最近出版していました。

今日紹介するのは Nature誌に発表された Publish houses of brick, not mansions of strawという論説です。

Papers need to include fewer claims and more proof to make the scientific literature more reliableという主張が展開されています。

 

最近科学論文特に生命科学分野の論文の再現性が大きな問題となっています。 捏造とか改竄は置いておくとしてもある論文の結果を定性的かつ定量的に再現することができないという事態がそこここで起こっているわけです。

そもそも高価な測定機器や特殊な遺伝子改変マウスを用いた研究は機器・マウスを利用できない環境にある研究者は再現を試みることもできません。

 

そうこうしているうちに,Like the proverbial boiled frog that failed to leap from a slowly warming pot of water, biomedical researchers are stuck in a system in which the amount of data and number of claims in individual papers has gradually risen over decades という事態に陥っていると主張しています。

つまりこの事態は The danger is that papers are increasingly like grand mansions of straw, rather than sturdy houses of brick. だというわけです。

Kaelin氏はLasker賞を授賞する位ですから,細胞の低酸素感知機構研究の分野で大きな仕事をいくつもしています。

Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. O. Iliopoulos et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93,10595–10599; 1996HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. M. Ivan et al. Science 292, 464–468; 2001は今でも読み継がれているこの分野の正典です。読んでいない奴はモグリだという様な意味です。

しかしこの二つの論文もあわやrejectという状況だったのだそうです。

前者は,” failing to include a clear mechanism and animal experiments”という理由で後者は”because we hadn’t identified the enzyme responsible”という理由で。

しかし”Fortunately, an experienced editor intervened, arguing that publication would open the search for the enzyme to other groups”という事で日の目を見たのですが “such reprieves seem less common today”だと。

そうですよね。結構おもしろくとも純粋な現象の報告はいわゆるprestagiousな雑誌に掲載されることはありません。

 

という訳でKaelin氏は論文とは”Figure1″で提示されるobservationを強固に補強するようなものであるべきだと主張します。 この”Figure1″という言い方というか概念は,大学院生だったときに指導してくれた先生にも何度もいわれた概念です。 現在の査読制度では,主主張から解離した些末な追加実験などが要求されすぎているという訳です。

一昔前は例えば “an entire paper could consist of the detection of two proteins that bound to one another and the follow-up experiments to establish that binding occurred in living cells”なのに しかし今や”Figure1″どころかSupplemental Figure1まで繰り出さないと収まらないほどのdata量が要求される時代になってしまいました。

 

今回おもしろいと思った点はもう一つあります。Kaelin氏のような臨床出身(彼は泌尿器科医だったはずです)の研究者が,”We need to stop telling basic scientists, especially trainees, that their work’s value lies in its translatability“と述べていることです。” We must return to more careful examination of research papers for originality, experimental design and data quality, and adopt more humility about predicting impact, which can truly be known only in retrospect.” だということです。 これはぼくのもう一人の師匠から随分といわれた事です。

「あなたの研究が臨床に役に立つとか人を救うとかそんなことをあんたのような頭の悪い人間が考える必要はないのだ。そんなことよりとにかくよいサイエンスを行いなさい」というアドバイスです。

よい論文は他人に引用されていつか世界を変える世界は変わらなくとも他人の世界観を変えるはずたという訳です。

彼の文章は The main question when reviewing a paper should be whether its conclusions are likely to be correct, not whether it would be important if it were true. Real advances are built with bricks, not straw.

と結ばれています。

ちょっと勇気つけられました


Powers of Two

かくて行動経済学は生まれり」という本が出版されました。

これは,“The Undoing Project: A Friendship That Changed Our Minds”の邦訳です。多分一年経っていません。

内容は,書評を参照してください。

心理学者ダニエル・カーネマンと共同研究者エイモス・トベルスキーの評伝です。エイモス・トベルスキーはすでに無くなってしまったのでノーベル賞を受賞できませんでした。

ぼくは邦訳を読んでいませんがとてもおもしろくて感動的な物語です。

POWERS OF TWO 二人で一人の天才」という本もありこの二人も取り上げられています。

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「独創的研究とは」ー師匠との議論

On 2014/8/31 日曜日, in hypoxia reseacrh, by bodyhacker

一週間ほど夏休みをもらっていました。

今年は、しっかり休もう-つまり仕事はしない-と思ってその通りにしました。

mailのcheckはして最低限の返事をする程度にとどめてネットから距離を置く生活です。 twitterってぼく程度でも丸二日見ないととんでも無い数のtweetがTLに並ぶのですね。

ちょうど8/31で明日から「二学期」のような気分です。

 

昨日から再稼働を始めて夕方には大学院時代の師匠と大阪市内某所で二時間半くらい話しました。

しかもまさにvery academicなテーマで。

もう20年以上の付き合いですが最近でも年に二回くらいは会って話していると思います。二時間ほど話していると鶴見俊輔がいうような意味で”unlearn“したような感じになります。


それがきっかけでもなく単に調べ物をしていたら師匠が書いた文章を見つけました。(「独創性についての独言」) 今まで何度も読んだ事があるもので院生時代またその後でも折に触れて何度も聴かされた話です。 淀井さんの日本語の文章を読み慣れた人には直ぐ解る淀井節で綴られています。

これは日本免疫学会が行った「ネットによる公開討論会”独創的研究とは”」の一つとして認められた文章です。

「弟子」だらかいうのではないのですが淀井さんの研究は確かに独創的なものだったとぼくは思っています。

私がこの10年間手掛けているレドックス生命科学の領域は、成人T細胞白血病[ATL]のトランスフォーメーション機構の解析の中、活性化抗原としてcDNAクローニングしたIL-2Ra鎖に異常がなく、サイトカイン・レセプターを介するAutocrine/Paracrineのパラダイムでの説明が困難である事から見い出したADFの解析から展開したものである。ADFの実体は既知のサイトカインの複合効果との批判なども一時はあったが、その後我々のみならず多くの研究者によってチオレドキシン・ファミリーとその標的分子群による細胞外・細胞内での多彩な働きが確認されてきた。近ごろでは、Redox-Sensitive Transcription Factorsといった用語も好んで使われるようになり、レドックス・ストレスシグナルの領域は確立されつつあると思われる。ある時期西塚泰美先生に、レドックスシグナルは時間は掛かるが広がりがあるので、リン酸化によるシグナルの世界ではない方向に展開する様助言頂いた事を想起する。

ADF/TRX研究はぼくもリアルタイムで参加していたので当時の感じは良く解ります。今でこそROS, NO, H2Sによる蛋白質修飾のシグナル伝達への寄与は当たり前になりましたが当時は班会議でも「お前達はオキシドールの生物学をやっているのか」などと揶揄されたことをハッキリと覚えています。淀井研は、世界的に見ても初期からRedox-Sensitive Transcription Factorsというような概念を明確に意識して研究してきた研究グループの一つだったとぼくは今でも考えています。

ATLの初期研究自体にも困難な時代があった。ミエローマの高月と呼ばれた高月清先生の研究室に出入りし、B細胞、骨髄腫の世界でない方向に憧れての T細胞腫瘍の解析がきっかけであったが、わずか数例で症候群を提示する姿勢への先輩学者達からの批判は 鈍感な私にも良く分かった。こうしたATLの疾患概念への批判は、流行り始めると消滅したが、NJMのレター他での初期の仕事は黙殺~抹殺される傾向になり、ATLの仕事抜きにATLV/HTLVが見つかったような雰囲気すら生まれて、私達自身がATL臨床研究に関わる事への身近な周囲からの白眼視・障害はかなりの間続いた記憶が有る。直接の師弟関係はないが、故伊藤洋平先生が随分庇ってくださったことも懐かしく思い出される。

この話も良く聞かされた話です。NJMというのはNEJM (New England Journal of Medicine)のことです。つまりこの論文です。Letter: Two cases of T-cell chronic lymphocytic leukemia in Japan.

淀井さんは1971年の卒業ですからいわゆる研修医の時代に世界ではじめてのATLの症例報告をおこなったのです。

臨床医の勲章の一つに病気の発見というか疾患概念の確立ということがありますが淀井さんは研修医の時代にこれを成し遂げていたのです。今でも物知りで本を書いたりする研修医はいますがこんな研修医はぼくはみたことはありません。

「天才」といってもよいと思います。

以前にも書いたことがありますがこれに始まるATL, ATLV (HTLV-I)研究は日本医学が世界に誇る金字塔の一つだと思っています。 (参照


淀井さんの免疫学会の文章は

有力な流れに身を置かない限り、自ら始めた仕事すら抑圧される構造的問題があることは 日本のアカデミズムのみではないかも知れないが 実感的事実である。仲間内のうわさ話やブランド名で評価するような村社会的方法でなく、真に個性のある仕事をポジティブに評価する何らかのシステムが必要であろう。こんなことは例えば芸術の世界では自明であり、学会、いわゆる班会議のあり方なども含めて真剣に考えるべきことであろう。

と結ばれています。

「創業者」がノーベル賞までたどり着けば潰されることはないと思いますが他人に先見の明があったと回想されるくらいでは全然評価されないという問題は現在でも解消されてはいないと感じています。


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土曜日術後インタビューを終えて久しぶりに映画を観るために「新梅田シティー」を訪ねました。(そういえばtaroと待ち合わせたのもここでした)
阪急梅田駅の茶屋町側の改札を出てヨドバシカメラの横を歩くのですがほんの二ヶ月ぶりのはずなのに景色が全く変わっていました。建築ラッシュです。
「新梅田シティー」につくとドイツ祭りをやっていました。映画のチケットをとってなお時間があったのでぶらぶらしました。
店がたくさんででいてグリューワイン,ビール,ソーセージなど売っていました。

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映画館は「るろうに剣心」が大入り。アニメが好きそうとは思えない普通の女子で満員でした。ーちなみにぼくと家内は別の映画を観ましたー。
映画の最中に下痢になり10分ほど退場。何だったんだろう。グリューワインの呪いかもしれません。

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上の階の映画館では「サルトルとボーヴォワール 哲学と愛」をやっていたようです。
その影響でもないのですが,帰りに立ち読みしたのが

普通のダンナがなぜ見つからない?」です。

オーネットという結婚相談所の重役さんが書いた本です。その意味では,
婚活したらすごかった」とはだいぶ趣が異なります。

「普通のダンナ」ってなかなかいないのだそうです。存在率0/8%。
〈会話普通50%×身長普通50%×清潔感普通50%×ファッションセンス普通50%×学歴普通50%×年収50%≒0.8%〉
オーネットってすごいですね。入会に10万9800円かかりますし、月々1万4280円も掛かるのだそうです。

ぼくも今年でもう22年以上結婚が続いています。家内は「ぼくを拾ってやった」と今でも言い続けています。

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これまた土曜日の朝に,仕事をしていて淀井淳司先生が現在の所属をどうされているか調べるためにpubmed検索していたら日本血液学会の英文雑誌に

The discovery of ATL: an odyssey in restrospect.

Int J Hematol. 2011 Nov;94(5):423-8.

というエッセイが出ていることを発見しました。
早速読みました。
淀井さんが高月先生らと後にATLと呼ばれることになるT-cell lymphocytic leukemiaの二症例をNew England J Medに発表したのが1974年です。
吉田光昭先生らがウイルスを単離したのが1982年でIL-2 receptorのalpha chain (Tac抗原)のcDNAが単離されたのが1984年です。
内山卓先生はすでにお亡くなりになっていますが,高月清先生をはじめとしてこのエッセイの多くの登場人物に実際に会って話をしたことがあります。淀井さんからよく聞かされた話ばかりで知らないことは何も書いていないのですが文章となって並ぶと感慨深いものがあります。
初めて読む人には登場人物が多くてすこしと思います。なんでこの人とこの人が関係あるのとかも思うかもしれません。でも関係があるのですね。

淀井さんは結局このATL研究からADF(ATL-derived factor)を経てThioredoxinと来てTXNIPにたどり着かれました。留学中にやっていたCD23とかGIF研究も結局TRX研究に収斂していくのですからすごいとしかいいようがありません。
この物語の最後の15年くらいついてはぼくも生き証人です。
ぼくが淀井研に参加した時の話題の一つにNF-kBのレドックス制御という問題がありました。結局この問題の延長線上にぼくの学位論文も存在して院を終わってからしばらくはこのラインの仕事をしていました。ぼくは,ここから派生して低酸素の研究に移行しました。この間の事は
「麻酔」という雑誌の特集号「周術期医学としてのハイポキシア生物学の探究」としてまとめてみました。

淀井さんのエッセイの最後は

I hope this essay will give encouragement to young generations to not simply follow contemporary paradigms or dogmas, but challenge them with one’s own wild ideas.

こう締めくくられています。淀井さんがいつも話していたことです。ATLの臨床からTXNIPまでつながる研究は確かにまったくもって淀井さんのオリジナルな研究のラインだと思います。その意味で天才です。(今日はすこしほめすぎました)

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最後に久々に今日のtweetです。

ぼくは実験を始めて数年は全然データが出ませんでしたが,そのうちにすごく実験がうまくなりました。ネガティブデータはでるが実験を失敗するということが無くなったのです。たまに失敗すると誰かが邪魔しているんじゃないかとか思ったりしました。実験なんて右のモノを左に移しているだけですから極めたらほんと極まるわけです。何事も精進です。
< 追記>
すごい先生方はここに「祈る」というステップが加わります。
「—夢みて行い,考えて祈る—」です。


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