今晩は当直です。朝まで確実と思っていた某手術がすんなりと1時前には終わってしまいました。

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大学院生のD条先生の学位審査のための講演会が水曜日の朝に開かれました。
審査員以外のギャラリーが教授とぼくを除いて7人いるという賑やかな会になりました。
火曜日の夜に最終の予行演習をしたのですがす「ぴりっと」した感じに乏しく,私たちの医学研究科のone of 御大sであるN宮さんを迎え撃つにはスタミナ不足の感がぬぐえない状態でした。

朝になり他の審査員の先生方がそろわれているなか,N宮さんは予定開始時刻にぎりぎりに現れるという宮本武蔵的な戦術をのっけから繰り出し緊張感がどっと高まったところで講演会が始まりました。
昨日の予演会の段階では自分で墓穴掘ってどうするんだ的なポイントが散見されたのですが本番ではそこら辺にかなりの改善の跡が認められました。そのかいあってか,N宮さんも途中からジャブのような質問を繰り出す戦略は採らずにプレゼンテーションは最後のスライドまで無難に進んでいきました。

しかし,質疑の時間の口火を切ったのはやはりN宮さんでした。

今回の学位審査のネタとなったこの論文は,素人がちょっと読むと細胞株を用いてfentanylのHIF-1活性への影響を見ただけと思ってしまうのですが実はそうではありません。HIF-1やGPCRのシグナルとある程度知っている人なら一読して一種の「違和感」を感じるはずの結果が記述されています。つまりfentanylがµ-opioid receptorから細胞へシグナルを入れているという常識的なコンセンサスにそった仮説からはずいぶんとはずれた現象を報告しているのです。
N宮さんははじめからここの齟齬を議論の対象とした質問を繰り出してこられました。さすがです。
しかし,この現象の分子機序をこの論文では解析し尽くしたわけではないのでその質問には明確な「答え」は存在しません。それ故,講演者の見解を問うような質問となっていたのです。提示されたデータを元にいろんな仮説が述べられそれの妥当性を議論して行くような学位の講演らしかなぬ展開になっていったのです。

これは喜ぶべき事だと思いました。あのように議論が展開されたということは,少なくとも論文で提示した現象に対して審査員が一定以上の興味を抱いてもっと深く知りたいという気持ちを持っている証拠だと思うからです。findingsの面白みを大切にしてもらったとも言えます。某学会の発行する英文雑誌のreviewerはこういう態度を見習うべきだと思います。

というわけで審査会は終了しました。

審査員の議論に対して批判的な受け答えがもう少し積極的にできればよかったとは思いましたがあの状況で自在の受け答えができたらそれはそれで怪物的だとおもいますので仕方なかったかも知れません。

昨晩の予演会での危惧が杞憂に終わりぼくとしては満足でした。

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一緒にやっていた田中先生の論文が”PLoS ONE”にアクセプトされました。ヤッホー!!
議論の書き直しなどで結構時間が掛かった様な気もしますが最終的には収まってよかったです。

この論文では結構重要な事を主張しているとぼくらは思っているのですが解らない人には解らないようです。

PLoS ONEですから一旦出版されれば無料で読むことができます。

General anesthetics inhibit erythropoietin induction under hypoxic conditions in the mouse brain

Background: Erythropoietin (EPO), originally identified as a hematopoietic growth factor produced in the kidney and fetal liver, is also endogenously expressed in the central nervous system (CNS). EPO in the CNS, mainly produced in astrocytes, is induced under hypoxic conditions in a hypoxia-inducible factor (HIF)-dependent manner and plays a dominant role in neuroprotection and neurogenesis. We investigated the effect of general anesthetics on EPO expression in the mouse brain and primary cultured astrocytes.

Methodology/Principal findings: BALB/c mice were exposed to 10% oxygen with isoflurane at various concentrations (0.10-1.0%). Expression of EPO mRNA in the brain was studied, and the effects of sevoflurane, halothane, nitrous oxide, pentobarbital, ketamine, and propofol were investigated. In addition, expression of HIF- 2α protein was studied by immunoblotting. Hypoxia-induced EPO mRNA expression in the brain was significantly suppressed by isoflurane in a concentration-dependent manner. A similar effect was confirmed for all other general anesthetics. Hypoxia- inducible expression of HIF-2α protein was also significantly suppressed with isoflurane. In the experiments using primary cultured astrocytes, isoflurane, pentobarbital, and ketamine suppressed hypoxia-inducible expression of HIF-2α protein and EPO mRNA.

Conclusions/Significance: Taken together, our results indicate that general anesthetics suppress activation of HIF-2 and inhibit hypoxia-induced EPO upregulation in the mouse brain through a direct effect on astrocytes.

このシリーズはこれに続いて最低二報出すつもりです。

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少し前に”Antioxidants & Redox Signaling”に甲斐先生の論文が出たのですが紹介していませんでした。

Hydrogen Sulfide inhibits hypoxia- but not Anoxia-induced hypoxia-inducible factor 1 activation in a von Hippel-Lindau- and mitochondria-dependent manner

Antioxidants & Redox Signaling

Abstract

Aims: In addition to nitric oxide and carbon monoxide, hydrogen sulfide (H(2)S) is an endogenously synthesized gaseous molecule that acts as an important signaling molecule in the living body. Transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is known to respond to intracellular reduced oxygen (O(2)) availability, which is regulated by an elaborate balance between O(2) supply and demand. However, the effect of H(2)S on HIF-1 activity under hypoxic conditions is largely unknown in mammalian cells. In this study, we tried to elucidate the effect of H(2)S on hypoxia-induced HIF-1 activation adopting cultured cells and mice.
Results: The H(2)S donors sodium hydrosulfide and sodium sulfide in pharmacological concentrations reversibly reduced cellular O(2) consumption and inhibited hypoxia- but not anoxia-induced HIF-1α protein accumulation and expression of genes downstream of HIF-1 in established cell lines. H(2)S did not affect HIF-1 activation induced by the HIF-α hydroxylases inhibitors desferrioxamine or CoCl(2). Experimental evidence adopting von Hippel-Lindau (VHL)- or mitochondria-deficient cells indicated that H(2)S did not affect neosynthesis of HIF-1α protein but destabilized HIF-1α in a VHL- and mitochondria-dependent manner. We also demonstrate that exogenously administered H(2)S inhibited HIF-1-dependent gene expression in mice.

Innovations: For the first time, we show that H(2)S modulates intracellular O(2) homeostasis and regulates activation of HIF-1 and the subsequent gene expression induced by hypoxia by using an in vitro system with established cell lines and an in vivo system in mice. Conclusions: We demonstrate that H(2)S inhibits hypoxia-induced HIF-1 activation in a VHL- and mitochondria-dependent manner.

硫化水素の低酸素応答への影響を調べました。島根医大の竹永先生から供与していただいた細胞が大活躍でした。


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今日もなんとか20時には研究室にたどり着きました。
4kgあると心安らかなのですが2kgない子の麻酔はすごく精神力を消耗しますね。

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「がんとハイポキシア研究会」が11/26, 11/27に東京目白の学習院大学で開催されました。
今回で9回目です。
第1回の研究会-京都で行われました-の時代にはhypoxia-inducible factor 1って何?とかいう人が世の中に満ちていたし,HIF-1知っているよというクラスターの構成員でも「HIF=”低酸素”の印」という素人的なイドラに陥っているがたくさんいました。
この9年の間にHIFを知らない人は少なくとも生命科学の分野ではどんどん少なくなり低酸素でないHIFも浸透してきましたーこれをぼくらの研究会の貢献だと言いたいけど言うつもりはありませんけどー。
しかし,この分野基本的な問題でありながら解かれていないものはたくさんあります。そういった所をうまく補っていく研究をぼくはしたいと思っています。

こんな研究会ですが次回で10回目です。節目なので何かそぐう企画を近藤先生が考えてくれると思います。

今回での講演は三人の化学者の方々にお願いしました。

  • 花岡 健二郎先生 東京大学大学院薬学系研究科薬品代謝化学教室 動物体内を可視化する近赤外蛍光ケミカルプローブの分子設計および開発
  • 中村 浩之先生 学習院大学理学部化学科 がんの低酸素環境応答と分子標的
  • 永澤 秀子先生 岐阜薬科大学創薬化学大講座薬化学研究室 がん微小環境モジュレータの創製を目指す創薬研究

考え方とかアプローチが違うのですごく新鮮に思えました。

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今回の会で知ってびっくりしたことを列挙してみます。

  • 研究室で使う位の量の化合物はベンチトップでヘルメットを被るでもなく合成できるのだということ。また一人で数百の化合物を作ってしまう学生さんがいるということ。
  • 東大の薬学の花岡さんは東大の麻酔科の花岡先生の息子さんだということ。
  • 学習院大学のグラウンドは朝から晩までホッケーかラクロスがやられていること。
  • 実は中村先生がぼくより若いという事。
  • 山の手線ではau-iPhoneに○が出て3Gに戻らなくなることがあること。
  • 関東の大学はしつけのよい学生さんばかりだと言うこと。
  • 関東の大学の院生はしゃべるのがとてもうまいということ。
  • 門之園,口丸両氏が学生さんを焚き付けて下克上を狙っていると言うこと。
  • 慶応の田久保さんが相変わらずさわやかなのに同じ慶応でも…の人がいること。また…な人に本来さわやか系の東大の武田さんが毒されていると言うこと。

などなどです。

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京都からのお上りさんには東京は刺激が多すぎますね。


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