恒例ですので今年も「ハイポキシア生物学の2014年を振り返って」をやります。

メトリクス

pubmedで「HIF[TIAB] and 2014[DP]」と検索窓に入力する(as of 2013/12/29)と1601篇の論文があると返ってきます。「HIF[TIAB] and 2013[DP]」では1487篇です。

「hypoxia[TIAB] and 2013[DP]」では5596篇でhypoxia[TIAB] and 2013[DP]では5317篇です。「高度成長」は終わりましたが、低酸素関連の研究の堅調に推移しています。 ちなみにiPS[TIAB] and 2013[DP]では683篇でした。iPS[TIAB] and 2013[DP]では720篇でしたのですでにマイナス成長です。二の矢、三の矢が必要なのでしょうか?

今年も去年の傾向が続いていて、すでに「代謝」「炎症」分野と酸素代謝の関連の論文が目白押しだったと思います。

論文のチェックを毎週行っています。 まずタイトルを読んでこれはと思うとアブストラクトまで読みます。そこから図までチェックする論文は毎週20篇くらいはあると思います。 そこから論文を印刷して赤ペンでチェックしながら全部読んで引用文献もチェックした論文にはPapersで★を五つの満点をつけます。この基準を満たしたHIF関連の論文は15篇くらいありました。

5つの未解決課題

がんとハイポキシア研究会も今年で12回を数えるまでになりました。 第一回は京大会館の狭い部屋で極こじんまりと行ったのですが続きました。 来年は三島で開催です。

この研究会の10回目の会「低酸素研究の10年」というタイトルのシンポジウムを行いました。 世話人が会の10年間を振り返るといった趣旨で企画しました。

ぼくは「hypoxia-inducible factorの20年と5つの未解決課題」というタイトルで話をしました。

そのおりに挙げた「5つ」の未解決課題は以下の通りです。

  • HIF-1/HIF-2問題
  • HIF-aの翻訳制御
  • HIF-aの翻訳後修飾とその意義
  • 低酸素センサーの実体
  • 細胞の低酸素反応と生体の低酸素応答

自分が今までこの分野の研究を行ってきて不思議だなと思うけど明確な答えはまだないよね、と思った課題です。

低酸素センサーといっても単一ではありませんのでユニバーサルなセンサーはないとぼくは思っています。

反応曲線

HIFの活性化に限っても諸説がいまだに存在してそれぞれにそれなりのデータの積み上げが存在します。

HIFa水酸化酵素活性の酸素分圧依存性の活性調節を軸とした”セントラルドグマ”といわれる原理は存在してこれはいろんな総説でも取り上げられますがこれで全てを説明できるかどうかは未だ未確定です。

セントラルドグマ.jpg

HIFの活性化は低酸素と同義ではありませんHIF活性化機序の説明は今ではここまで拡張しています。

全貌

「細胞の低酸素反応と生体の低酸素応答」 ということで説明したのは

Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response” の論文の内容です。 説明はしませんが生体の低酸素応答をマウスで説明した芸術的な論文です。

それに加えてぼくらの研究も紹介しました。

General anesthetics inhibit erythropoietin induction under hypoxic conditions in the mouse brain“と

The volatile anesthetic isoflurane differentially suppresses the induction of erythropoietin synthesis elicited by acute anemia and systemic hypoxemia in mice in an hypoxia-inducible factor-2-dependent manner” の二つの論文です。

少し説明しましょう。

マウスを10%程度の低酸素環境で飼育すると4時間もするとerythropoietin (EPO)の血中濃度が上昇します。脳、肝臓、腎臓を取り出してEPOのmRNAの発現を調べると脳と腎臓で発現が上昇していることが解ります。その実験系に揮発性吸入麻酔薬であるisofluraneで組み込みます。するとEPOの血中濃度の上昇が抑制されます。mRNAの発現を調べると脳でのEPO mRNAの発現誘導が抑制されています。腎臓のmRNAの上昇は有意な変化がありません。 一方脱血モデル(脱血:注射器で血液を吸引します。するとヘモグロビンの濃度が下がり酸素運搬能が低下します)で同じ事を調べます。脱血をしてやはり4時間程度でEPOの血中濃度が上がります。脱血でも脳と腎臓でのEPO mRNAの発現が上がりますが揮発性吸入麻酔薬isofluraneはこのうちの腎臓でのmRNA誘導だけを抑制します。

この様な細胞の低酸素反応だけでは理解できなことへの解析は未だ不十分です。 ぼくはこの現象はすごく面白いと思っていてもう少し深く調べたいものだとは思っています。

麻酔・集中治療の世界でも臓器での酸素の需給バランスを問題にすることがありますが、寄って立つ理論的な背景は脆弱です。 臨床の学会でエラい先生がお話になるような御説はある意味明解ですがいったいどこにそんな根拠があるのだというような話が多く、乳酸値が高いから臓器血流障害があるなどの言い方も臨床現場ではいまだに通用しています。 もっともっと学問が進展するべきだとは思っています。

「5つの未解決課題」は「10の未解決課題」として準備していました。しかし、時間の辻褄があわない事が解ったので5つに減らしたのです。

残りの5つは

  • 核移行
  • 酸素分圧の測定
  • HIFでないHIF-a
  • epigenetic regulation
  • HIFで発現が抑制される遺伝子群

です。

HIF-1aは低酸素環境下で核移行を起こすことが知られていてこの現象の分子機序の解明はHIF-1がクローニングされた時から未解決な大きな課題の一つでした。 この分野で今までで一番いい論文は “Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein

いい論文です。読んだ回数は10回はゆうに越えます。 しかしこの論文も核移行がメインテーマの論文ではありません。 この問題は、いまだに未解決だとぼくは考えています。

低酸素下での遺伝子発現の変化とHIF-1aの持続活性化型の強制発現による遺伝子変化を別々に検討してその「積」をとればそれは低酸素による遺伝子応答のうちのHIF-1によるものが同定できるという単純な論理に基づいた論文があります。

Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1

AdCA5というのはぼくが作った持続活性化型のHIF-1aを発現させるアデノウイスルベクターです。”5″というのは5つ目のプラーク由来で一番性能が良かったものです。 この論文で解ることはHIF-1の活性化で発現が抑制される遺伝子が誘導を受ける遺伝子より多くあるということです。

CA5

抑制を受ける遺伝子が低酸素応答でどのような意味を持っているかはいまだに解明されているとはいえません。

以上の課題が全部明らかになったら-誰の手によっても-ぼくはこれ以上研究を続ける意味がなくなりますのでその時点でこの研究分野からは撤退しようと思っています。


大学院の先生方に是非とも読んでもらいたい論文を二つあげておきます。

How to choose a good scientific problem” すごくよい文章です。

役立たずな知識の有益性” これは去年詳しく解説しました。


先週末STAP問題と東大の分生研の加藤氏の研究室の研究不正問題の報告書がでました。 後者の問題は根が深く日本独特の問題ではなく世界中のどこでも現在進行形で起きている問題です。 ハッキリいって様々な防止策は何の意味もないでしょう。

たった一つの解決法は

という意見に完全に同意します。

という訳でハイポキシア生物学の回顧とはいえないエントリーとなりましたが今年はこれでお終いです。

来年もこのブログを続けると思います。よろしく。

【追記】
今年一年ぼくたちのjournal clubで読んだ論文をまとめて見ました。
ここからどうぞ。


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2014年のベスト〜本〜

On 2014/12/23 火曜日, in hypoxia reseacrh, by bodyhacker

天皇誕生日です。 「平成」も結構な長さとなりぼくの人生でも「昭和」だった期間と「平成」だった期間がほぼ均衡してきました。

「平成」は今上天皇の時代という印象以上に皇后陛下の時代という感じもしますね。美智子さんを見つけてきた人は慧眼の持ち主だったなと思います。

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2014年のベスト〜本〜

〜フィクション〜

小説は毎年再読する何冊かのものは読んだのですが新刊の小説は「読んだ」という程読んでいません。ーここまでは去年と一緒ですねー

新刊の単行本では翻訳ですが「重力の虹」「甘美なる作戦」は読みました。

ピンチョンとマキュアンが日本語で読めるというのは本当に幸せだと思います。

ピンチョンの”Inherent Vice”「LA ヴァイス」が映画化されたそうです。日本で公開されたら映画館に足を運ぼうと思います。

マキュアンの新作は”The Children Act “です。またもや女性が主人公で今回はエホバの証人問題を扱っています。 これも一応読みましたが当然的にぼくの英語力では小説をenjoyできるほど深く読めない訳です。日本語訳が待たれます。

 

キャプテンサンダーボルト」は楽しめました。

阿部和重氏と伊坂幸太郎氏の合作ということでどんなんかなという気持ちもありました。

伊坂幸太郎の小説は何冊か読んだいるのでがどうしてもリズムに乗って読めないという事がぼくにはあります。

一方阿部和重の小説はそう多くはないのですがほぼ全部読んでいます。彼の小説の舞台は彼の出身地の山形県の東根市神町を舞台に取ることが多いのですが去年の12月に銀山温泉に連れて行ってもらった際に高速道路で通った程です。すげえ田舎なあの場所を舞台にあんな大きな物語を紡いでいるのかと思うと感慨深いものがありました。

Brutusの特集記事は読みました。二人とも大江健三郎に影響を受けていたこと言うことを話していて嬉しくなりました。

とにかく「キャプテンサンダーボルト」は傑作だと思います。二人ならマイケル・シェイボンも越えられると思います。

 

という訳で今年のベストは 「東京自叙伝」 としたいと思います。 

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〜ノンフィクション〜

通勤時間が比較的に長く本を読むことは多い毎日です。というわけで書評などで評判の本やずっとフォローしている著者の本は読みます。

明治の表象空間」 「文体の科学」 「好奇心の赴くままに ドーキンス自伝I: 私が科学者になるまで」 などは読みました。

明治の表象空間」には驚きました。このような考えを一冊の本に取りあえずまとめきってしまうという強靱な頭脳に圧倒されます。脳力が高くないと無理です。 橋下治さんにも感じる印象です。

一方「「ボヴァリー夫人」論 」とか「折口信夫」とかは未読です。読みたいのですが一気に読む時間と気力が持てないのです。

その中でベストは

弱いつながり 検索ワードを探す旅

としようと思います。 直ぐに読み通せる著作です。 オープンで示唆的で誰がどう読んでもよいと思いますが是非とも読んでみてください。

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生命科学での今年の最大の話題はSTAP細胞にまつわる問題だったかも知れません。

起こったことは科学上のmiscoinductによって一度は世に出た論文が撤回されたということなのですが、世間的に大きな注目を浴びました。 これは特に日本だけで起きた問題ではなく洋の東西に関わらず起きてきたことだと思いますが、日本の受験制度、大学・大学院教育、研究評価システムなど日本の生命科学システムが抱えている問題点がその全ての局面で噴出したような事件となりました。「検証」は終わったということですが「真相」は闇のままで阿「明らか」になることはないと思います。

いわゆる「近藤誠問題」も今年もさまざまな形で取り上げられつづけています。近藤氏はどんどん先鋭化して行っているようです。

患者は 自分の人生なのだから自分で好きなようにしたらよいとは思いますが、あきらかに誤った情報に基づく行動をとったのでは命がいくつあっても足りません。 患者は医学のskillと人間としてのdecencyを持った医者を探してその医者と一緒に自分の人生を考えるしかないと思うのですがその受け皿に誰がなるのかなど未解決な問題は多いと思います。こういう問題は「再生医療」や「先端医療」を喧伝することより重要な問題だと思うのですが…

というわけでこれを科学本と呼ぶのは不適切かも知れませんがこの分野のベスト本はGawande氏の”Being Mortal: Medicine and What Matters in the End“としようと思います。このよう問題について提起を行ったものです。New York Timesでも回数だけ数えたら”Taylor Swift”に匹敵する回数取り上げられていたと思います。-New York TimesがあれだけしつこくTaylor Swiftを取り上げる理由がよく解りません-

おそらく邦訳も出ると思いますが内容は特に過激ななわけではないし話題にはならないかもしれません。

名郷直樹さんの「「健康第一」は間違っている」も同じ事を言っていると思います。こちらの方がよほど挑発的かも知れません。

 

吉川 浩満 さんの「理不尽な進化論」もすごく評判となりました。 これをきっかけに吉川さんと「文体の科学」に加えて山本 貴光さんの共著になる 「心脳問題」を読みました。

心脳問題」は部分的には三回くらい読み返しました。 麻酔科の医者ですので麻酔状態ってどんな状態かに興味があります。それに関する研究も多く発表されていますがぼくとして満足なものはありませんでした。理由が「心脳問題」を読んで解ったような気がしました。 麻酔科の領域でこの分野の研究をしている人たちは少なくとも「心脳問題」や「意識をめぐる冒険」の問題提起に答えを出す様な研究をやってもらいたいと思います。現状では、小難しい話をして皆を煙に巻いているとしか言いようがないと思います。

文体の科学」はともかく「理不尽な進化論」と「心脳問題」はすこし難解だと思います。行ったり戻ったりを繰り返さないとぼくには通読せきませんでした。特に「心脳問題」は難しいけど通読する価値は大いにあると思います。医学部・医科大学の授業で教科書として取り上げる価値がある思います。


「シグナル&ノイズ 天才データアナリストの「予測学」」 Nate Silver氏の主著の邦訳。

「パンダ――ネコをかぶった珍獣」 岩波科学ライブラリーの一冊。パンダ博士になれます。

 

東京自叙伝弱いつながり 検索ワードを探す旅 Being Mortal: Medicine and What Matters in the End

 

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